ADEGUATEZZA DELLA GESTIONE DELLE CRISI CONVULSIVE FEBBRILI COMPLESSE NEI PRONTO SOCCORSO PEDIATRICI ITALIANI

A cura del Gruppo di promozione scientifica SIMEUP coordinato dal Prof. Raffaele Falsaperla.

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ADEGUATEZZA DELLA GESTIONE DELLE CRISI CONVULSIVE FEBBRILI COMPLESSE NEI PRONTO SOCCORSO PEDIATRICI ITALIANI

BACKGROUND

Definizione, epidemiologia e fattori eziologici

Le crisi convulsive febbrili (CCF) costituiscono la più frequente forma di convulsioni dell’infanzia, interessando il 2-5% della popolazione pediatrica e presentandosi tra i 6 mesi e i 5 anni di vita [1].

Si definisce complessa una CCF focale oppure generalizzata di durata superiore a 15 minuti, oppure ripetuta entro le 24 ore, e/o associata ad anomalie neurologiche post-ictali, più frequentemente una paresi post critica (paresi di Todd), o con precedenti neurologici [2,3]. Se la convulsione febbrile complessa è caratterizzata da una crisi di durata superiore a 30 minuti o da crisi subentranti più brevi, senza ripresa del normale stato di coscienza tra una e l’altra, si configura una quadro di stato di male febbrile [4]. Studi sperimentali condotti negli anni ’80 hanno dimostrato che l’omeostasi cerebrale viene alterata stabilmente quando una crisi convulsiva si protrae per oltre 30 minuti [5]. D’altro canto, studi successivi hanno mostrato che una singola crisi si risolve generalmente dopo 2- 5 minuti, mentre crisi di durata superiore a 10-15 minuti rischiano maggiormente di non andare incontro a risoluzione spontanea [6-9].

Lo stato di male epilettico rappresenta un’urgenza medica e neurologica associata a morbilità e mortalità a breve termine non elevate [10]. La sua incidenza nella popolazione pediatrica è superiore all’età adulta ed è pari a 18-20/100.000 bambini/anno. In particolare l’incidenza appare più elevata nel primo anno di vita rispetto alle età successive (51/100.000 bambini/anno). Le convulsioni febbrili prolungate che realizzano uno stato di male rappresentano circa 1/3 di tutti i casi di stato di male in età pediatrica.

La letteratura riporta sempre più frequentemente l’associazione fra CCF complesse e diversi fattori predisponenti, quali specifiche caratteristiche cliniche del bambino, fattori genetici e matabolici, l’esposizione a specifici virus e alterazioni strutturali del sistema nervoso centrale [11]. La percentuale dei casi di stato di male secondari a infezioni del sistema nervoso centrale è del 10% circa, tuttavia raramente una CCF complessa è l’unico segno clinico di tali infezioni, in particolare delle meningiti batteriche [11].

Diagnosi

Data la grande variabilità di condizioni sottese alle CCF complesse, i bambini che si presentano in Pronto Soccorso (PS) con tale quadro devono essere ricoverati in un Reparto di Osservazione Breve Intensiva o di Ricovero Ordinario per completare gli accertamenti diagnostici. Una CCF interrotta farmacologicamente entro i primi 15 minuti deve essere considerata al pari di una CCF complessa anche in termini di appropriatezza al ricovero [3]. Sebbene la diagnosi di CCF complessa sia essenzialmente clinica e si basi sull’anamnesi e l’esame obiettivo, le linee guida italiane e internazionali suggeriscono il ricorso ad approfondimenti laboratoristici e strumentali in urgenza e nel periodo successivo, a differenza di quanto previsto per la diagnosi delle CCF semplici. Pertanto, per indagare l’eziologia della febbre (grado di evidenza I) e per ricercare un’eventuale patologia cerebrale sottostante, per differenziare le forme sintomatiche da quelle a predisposizione genetica, è raccomandato eseguire:

–         esami ematochimici, colturali e strumentali in relazione al quadro clinico;

–         elettroencefalogramma (EEG): è raccomandato, con tempistiche variabili in base all’anamnesi e all’esame obiettivo, in particolare nel sospetto di encefalite virale;

–         neuroimaging (TC e/o RMN encefaliche): è raccomandato (grado di evidenza II), sebbene le evidenze disponibili in letteratura suggeriscano che il ricorso alla diagnostica per immagini non dovrebbe essere routinario, ma riservato a casi selezionati con elevato rischio di presentare una patologia intracranica [12]; la RMN encefalo è da considerare dopo la stabilizzazione del paziente;

–         rachicentesi in tutti i soggetti con sospetta patologia infettiva a carico del Sistema Nervoso Centrale (grado di evidenza I) e in assenza di controindicazioni alla procedura.

Approccio in PS pediatrico e terapia

A qualsiasi paziente che giunga in PS con crisi convulsiva in atto viene assegnato un codice di triage rosso [13]; il bambino dev’essere condotto contestualmente in sala visita al fine di garantire l’immediata valutazione e poter procedere al trattamento il prima possibile. Analogamente, qualora la convulsione sopraggiunga in un paziente già presente in PS, è necessaria un’immediata presa in carico da parte dell’equipe medico-infermieristica, con gli obiettivi di:

–         Assicurare un’adeguata ossigenazione al cervello e una buona funzione cardiorespiratoria.

–         Interrompere appena possibile l’attività convulsivante, sia dal punto di vista clinico che elettrico, e prevenire la ricorrenza delle crisi convulsive.

–         Identificare eventuali fattori proconvulsivanti (es. ipoglicemia, diselettrolitemie, bassi livelli ematici di farmaci anticonvulsivanti, infezioni in atto) e attuare le misure necessarie al loro controllo.

Per raggiungere tali obiettivi, è necessario in primo luogo stabilizzare il paziente (in particolare assicurando la pervietà delle vie aeree), monitorarne i parametri vitali ed ottenere un accesso venoso stabile che permetta sia la rilevazione dei parametri ematochimici e tossicologici e il dosaggio plasmatico dei farmaci antiepilettici eventualmente assunti, sia la somministrazione della terapia anticomiziale e la correzione degli eventuali fattori proconvulsivanti. In particolare, indipendentemente dal farmaco utilizzato, l’obiettivo è raggiungere livelli terapeutici efficaci nel minor tempo possibile.

Farmaci di primo livello nella terapia delle CCF complesse sono le benzodiazepine (BDZ); in assenza di un accesso venoso e nelle prime fasi della CCF complessa possono essere prese in considerazione vie di somministrazione alternative (endonasale, endobuccale, endorettale) [14]. È raccomandato non somministrare più di due dosi consecutive di BDZ (comprese le dosi eventualmente somministrate in fase preospedaliera) per evitare l’insorgenza di depressione respiratoria, per la ridotta efficacia delle somministrazioni successive e per l’effetto di ridistribuzione ai tessuti con conseguente accumulo e rischio di incremento improvviso e persistente dei livelli plasmatici che può condurre al collasso cardiocircolatorio.

Farmaci di secondo livello, per la cui somministrazione è indispensabile un acceso vascolare, sono la fenitoina e il fenobarbital. Non esistono studi comparativi tra i due farmaci in età pediatrica, tuttavia il fenobarbital si è rivelato particolarmente efficace nel caso di stato di male febbrile in bambini di età inferiore all’anno [9]. Un’ulteriore opzione terapeutica è rappresentata dal valproato, ma per il rischio di encefalopatia in pazienti con patologia metabolica misconosciuta, il suo utilizzo è sconsigliato in pazienti di età inferiore ai 3 anni e con stato di male di eziologia ignota. In caso di fallimento della terapia di primo e secondo livello, trascorsi almeno 30’ dall’inizio del trattamento parenterale, dev’essere preso in considerazione il ricorso a farmaci di terzo livello quali il thiopentale sodico, il propofol, il midazolam in infusione continua, in presenza del Rianimatore.

Nel caso in cui insorga (o vi sia il dubbio che possa insorgere) una stato di male elettrico, deve essere iniziato il monitoraggio EEG, che deve proseguire, in modo continuo o ad intervalli regolari in accordo con il Neuropsichiatra, fino alla sua risoluzione, fino a quando l’attività critica elettrica si abolisce, o eventualmente fino a raggiungere uno stato di suppression-burst.

Obiettivi dello Studio

Obiettivo primario del presente studio prospettico multicentrico sarà:

–         definire le caratteristiche epidemiologiche delle CCF complesse nella popolazione pediatrica italiana

Obiettivo secondario sarà:

–         definire l’adesione effettiva dei Centri interessati alle linee guida attualmente vigenti [3] circa la diagnosi e la terapia delle CCF complesse, riportando le eventuali differenze di approccio al problema tra i vari Centri coinvolti e le conseguenze che tali differenze possono comportare nell’outcome dei pazienti

Tali obiettivi saranno perseguiti nell’ottica di stilare linee guida SIMEUP per aggiornare e  uniformare la gestione diagnostico-terapeutica delle CCF complesse nei PS pediatrici italiani.

Pazienti

Si tratta di uno studio prospettico, osservazionale multicentrico, condotto su una popolazione pediatrica di età compresa tra un mese ed i 14 anni di vita. Saranno coinvolti i Pronto Soccorsi degli Ospedali Policlinico-Vittorio Emanuele, Università di Catania; S.C. Pediatria d’Urgenza, Ospedale Infantile Regina Margherita – A.O. Città della Salute e della Scienza di Torino, Policlinico Umberto I e Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma

L’inclusione dei pazienti sarà effettuata secondo randomizzazione e saranno registrati tutti i pazienti che accedono a PS per convulsione febbrile, in atto o riferita. Tra questi saranno selezionati i pazienti che presenteranno una CCF complessa, definita come CCF focale oppure generalizzata di durata superiore a 10 minuti, oppure ripetuta entro le 24 ore, e/o associata ad anomalie neurologiche post-ictali o con precedenti neurologici, ed i pazienti che evolvono a stato di male febbrile, con una durata della CCF superiore a 30 minuti o con crisi subentranti più brevi, senza ripresa del normale stato di coscienza tra una e l’altra.

L’arruolamento dei pazienti sarà effettuato nel periodo di 1 anno.

Saranno esclusi dallo studio i pazienti affetti da CCF complesse secondarie, dovute a patologie già note, ad esempio a patologie neurologiche secondarie a lesioni tumorali e ad altre patologie croniche. Saranno esclusi inoltre i pazienti affetti da epilessia già conclamata, in uso di farmaci anti-epilettici.

Materiali e metodi

L’arruolamento dei pazienti sarà randomizzato, pertanto su apposito schedario (Figura 1) sarà registrato l’accesso di ogni bambino affetto da CCF, sia complessa che non.

Per ogni paziente si dovranno specificare i seguenti dati:

– dati anagrafici

– anamnesi patologica remota e prossima

– caratteristiche specifiche della convulsione

– durata dell’episodio e temperatura corporea associata

– eventuale perdita di coscienza

– eventuale primo intervento (farmacologico e non) praticato sul bambino sia dai genitori che da personale medico e/o infermieristico

– intervento effettuato in ambito di pronto soccorso

– eventuali farmaci somministrati prima dell’arrivo al pronto soccorso

– farmaci somministrati al pronto soccorso

– modalità di risoluzione della crisi (spontanea o farmacologica)

– follow-up diagnostico terapeutico

– diagnosi di dimissione

I risultati saranno analizzati preliminarmente a 3 mesi, 6 mesi e 1 anno.

Sarà stimata l’incidenza degli accessi al PS per CCF complessa in rapporto al totale degli accessi in un anno ed al totale degli accessi per CCF non complessa.

I pazienti affetti da CCF complessa saranno suddivisi per età, al fine di valutare il periodo di maggiore incidenza della patologia.

Sarà inoltre fatta un’ulteriore distinzione tra i pazienti affetti da CCF complessa e quelli in cui sarà diagnosticato un vero e proprio stato di male febbrile.

Sarà valutata la condotta medico-infermieristica nella gestione delle CCF complesse e quindi verrà effettuato un confronto con le linee Guida Internazionali, apportando, inoltre, eventuali aspetti propositivi, che emergeranno da tale studio, per migliorare l’attuale codifica di comportamento in tale patologia.

Saranno presi in considerazione gli esami ematochimici e strumentali effettuati al fine di giungere ad un’eventuale diagnosi e quindi sarà stimata la percentuale di CCF complesse primarie e secondarie.

Si tratta di uno studio compilativo, la cui descrizione sarà effettuata dal medico di Pronto Soccorso che avrà affrontato la situazione patologica. La scheda consegnata ai colleghi medici dovrà essere minuziosamente compilata in ogni sua parte, alla fine della risoluzione dell’evento critico e fino alla dimissione e/o ricovero del paziente.

Statistica

I dati qualitativi saranno analizzati secondo distribuzione non parametrica ed espressi come Media e deviazione standard.

I dati quantitativi saranno analizzati come espressioni percentuali e paragonati mediante metodo non parametrico del chi-quadro.

Un valore di p<0.05 sarà considerata come statisticamente significativo.

Risultati attesi

Valutazione della percentuale di CCF complesse su tutti gli accessi di un Pronto Soccorso Pediatrico e su tutti gli accessi per CCF semplice (risultato non ancora quantificabile).

Identificazione dell’età in cui la CCF complessa si verifica con maggiore incidenza (ci si aspetta che l’età più coinvolta sia durante il primo anno di vita, così come riportato dalla letteratura internazionale, sebbene risultati differenti saranno valutati e confrontati con gli attuali dati riportati scientificamente).

Sarà identificata la percentuale di pazienti affetti da stato di male febbrile tra tutti i pazienti che giungeranno al Pronto Soccorso per CCF complessa (risultato non ancora quantificabile).

Valutazione delle azioni medico-infermieristiche atte alla risoluzione dell’episodio critico. Ci si aspetta un comportamento il più consono possibile alle linee Guida Internazionali, ma saranno anche valutate azioni terapeutiche discostanti, che si rivelano maggiormente efficaci nella risoluzione dell’episodio critico, così da assumere un carattere propositivo nei confronti delle attuali Linee Guida.

Sarà quantificata la tipologia dei farmaci utilizzati in PS per la risoluzione di tali eventi.

Sarà valutata la percentuale di CCF complesse primarie e secondarie, al fine di evidenziare un’eventuale causa predisponente nei casi secondari.

Importanza dello studio                   

Dalla revisione della letteratura pediatrica, di seguito si riportano gli studi effettuati in letteratura sull’osservazione epidemiologica dell’incidenza e dell’approccio diagnostico-terapeutico delle CCF complesse a livello internazionale.

Deya Martinez A et al hanno fatto uno studio retrospettivo sugli accertamenti eseguiti nella diagnostica differenziale delle convulsioni febbrili complesse nei DEA e hanno visto come, sebbene la prevalenza di malattie neurologiche nei pazienti affetti sia bassa, è indicato effettuare tutti gli accertamenti volti ad escluderle (15).

Watemberg N et al hanno fatto uno studio retrospettivo sull’importanza di eseguire la PL nei pazienti tra 0 e 2 anni che arrivano in DEA per convulsione febbrile, e hanno evidenziato una bassa aderenza dei medici alle linee guida AAP, e un basarsi prevalentemente sulla propria esperienza piuttosto che sulle linee guida (16)

Teran CG et al hanno studiato l’utilità degli esami laboratoristici e strumentali nelle convulsioni febbrili attraverso uno studio retrospettivo condotto in DEA e hanno evidenziato come le infezioni gravi siano raramente alla base degli episodi, e come l’approccio debba necessariamente essere individualizzato, con l’esecuzione rutinaria dei soli esami essenziali (17)

Dillip A et al hanno studiato la percezione delle convulsioni febbrili e la comprensione della terapia e del follow-up da parte delle popolazioni della campagna della Tanzania, e l’importanza di un chiaro dialogo con i genitori nella gestione e nel follow up del bambino (18)

Sales JV et al hanno analizzato l’eterogeneità nell’approccio diagnostico e terapeutico alle convulsioni febbrili da parte dei medici che sono iscritti alle mail-list della sezione di medicina d’emergenza dell’AAP, utilizzando un questionario inviato per mail, e hanno evidenziato un’ampia eterogeneità (19).

Paul F et al hanno studiato  l’importanza di fornire delle “linee guida” chiare ai genitori di bambini che giungevano in DEA per un episodio di convulsioni febbrili semplici, al fine di ottenere una corretta gestione domiciliare e minimizzare i rischi per i pazienti (20)

Lewena et al hanno effettuato uno studio multicentrico sull’approccio allo stato epilettico in DEA: la durata media delle crisi prima e dopo l’arrivo del paziente, i farmaci impiegati e la percentuale dei pazienti sui quali è dovuto intervenire il rianimatore, e hanno notato una grossa eterogeneità tra centro e centro, specialmente sulla tempistica della chiamata all’anestesista (21)

Minagawa K et al e Koul LR et al hanno studiato l’efficacia della somministrazione di midazolam in infusione continua ev nel trattamento dello stato di male epilettico, e hanno notato che ha un’elevata efficacia e un basso tasso di effetti collaterali (22) (23)

Silbergleit et al hanno studiato comparativamente l’efficacia del midazolam somministrato per via im e del lorazepam somministrato per via ev nel trattamento dello stato epilettico nei bambini e negli adulti, arrivando alla conclusione che sono similmente efficaci e che si piuò consigliare la somministrazione intraumuscolare in emergenza nel contesto extraospedaliero (24) (25)

Malamiri RA et al hanno confrontato la terapia di II linea con fenobarbital con il bolo di valproato nel paziente in stato di male epilettico, e hanno dimostrato che il valproato è egualmente efficace e ha meno effetti collaterali rispetto al fenobarbital (26)

Misra UK et al hanno fatto uno studio pilota con l’obiettivo di confrontare l’efficacia del lorazepam e quella del levetiracetam nel trattamento di I linea dello stato epilettico, e hanno evidenziato come i due farmaci siano egualmente efficaci e il II sia preferibile nei pazienti a rischio di scompenso emodinamico (27).

Il nostro studio di propone di promuovere un osservatorio nazionale in merito all’incidenza delle CCF complesse nei Pronti Soccorsi Pediatrici Italiani e quindi all’approccio terapeutico di tali difficili situazioni in Pronto Soccorso, al fine di implementare le attuali Linee Guida per un reale trattamento in emergenza di tale patologia. La novità di tale studio consiste in un confronto osservazionale degli approcci alle CCF complesse in territorio italiano, estimandone l’importanza epidemiologica e paragonando l’efficacia dei vari approcci diagnostico-terapeutici, in ambito interventistico.

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